APAKAH FAVIPIRAVIR DAN KLOROKUIN SUDAH LOLOS UJI KLINIK?

Keterbatasan penelitian pada favipiravir adalah tidak dilakukannya dengan randomized double-blinded uji klinis yang dikendalikan plasebo, sehingga dimungkinkan terjadi bias pada seleksi yang tak terhindarkan dalam perekrutan pasien. Namun, mengingat tingginya jumlah pasien yang datang secara bersamaan dan infektivitas penyakit yang sangat tinggi, secara etis tidak memungkinkan untuk mengondisikan pasien menerima obat eksperimental yang berbeda menggunakan proses pengacakan yang tidak mungkin dipahami oleh sebagian besar pasien. Perlu dijelaskan bahwa durasi pengobatan favipiravir dalam uji klinik ini adalah dua kali lebih lama dari yang digunakan untuk pengobatan influenza. Namun, efek samping pada kelompok eksperimen jarang terjadi dan dapat ditoleransi, dan tidak ada pasien yang perlu menghentikan pengobatan favipiravir. Hasil ini tampaknya menunjukkan bahwa durasi pengobatan favipiravir dapat diperpanjang jika perlu.

Penelitian terbaru yang dilakukan oleh Gao dan rekannya yang menggunakan lebih dari 100 pasien menunjukkan hasil bahwa klorokuin fosfat memberikan efek yang lebih baik dibandingkan kontrol dalam penghambatan eksaserbasi pneumonia dan pertumbuhan virus serta memperpendek perjalanan penyakit. Namun, harus dipertimbangkan dengan hati-hati karena belum tersedia data yang mencukupi untuk mendukung hasil ini. Oleh karena itu interpretasi akhir mengharapkan bahwa tanpa adanya data yang dipublikasikan, sulit untuk mencapai kesimpulan yang pasti. Akan sangat penting untuk mengetahui apakah kemanjuran yang diamati terkait secara spesifik dengan klorokuin atau hidroksiklorokuin dalam bentuk garamnya (fosfat atau sulfat). Selanjutnya juga penting untuk ditentukan apakah manfaat terapi klorokuin tergantung pada klasifikasi usia atau stadium penyakit.

Namun untuk mendapatkan uji klinik yang lengkap tidak hanya cukup menggunakan uji pada pasien tetapi harus mendapatkan informasi yang lengkap berkaitan efek samping yang dimunculkan oleh penggunaan obat ini. Fase ini yang dikenal dengan uji klinik fase ke IV (post marketing survailance).

Strategi terapi yang potensial terhadap COVID-19

Pada awalnya, nebulisasi interferon-α, antibiotik spektrum luas, dan obat anti-virus dapat digunakan untuk mengurangi jumlah virus dalam tubuh, namun, hanya remdesivir yang menunjukkan dampak yang menjanjikan terhadap virus. Remdesivir tunggal dan dalam kombinasinya dengan klorokuin atau interferon beta secara signifikan mampu menghambat replikasi SARS-CoV-2 sehingga pasien dinyatakan sembuh secara klinis. Berbagai anti-virus lain saat ini sedang dievaluasi melawan infeksi diantaranya adalah Nafamostat, Nitazoxanide, Ribavirin, Penciclovir, Favipiravir, Ritonavir, AAK1, Baricitinib, dan Arbidol menunjukkan hasil yang memuaskan ketika diuji terhadap infeksi pada pasien dan isolat klinis in-vitro.

Baru-baru ini di Shanghai, dokter mengisolasi plasma darah dari pasien COVID-19 yang telah pulih secara klinis dan menyuntikkannya pada pasien yang terinfeksi. Hasilnya positif dengan pemulihan yang cepat. Dalam sebuah penelitian baru-baru ini, diidentifikasi bahwa antibodi monoklonal (CR3022) mampu berikatan dengan lokasi pengikatan reseptor dari SARS-CoV-2. CR3022 memiliki potensi untuk dikembangkan sebagai kandidat terapeutik, baik tunggal atau dalam kombinasi dengan antibodi penawar lain untuk pencegahan dan pengobatan infeksi COVID-19.

Penulis: Dr. apt. Yandi Syukri, S.Si, M.Si. (Dosen Farmasi dan Peneliti pada Nanopharmacy Research Centre Jurusan Farmasi Universitas Islam Indonesia)

Sumber bacaan:

[1]          Y. Duan, H.-L. Zhu, C. Zhou, Drug Discov. Today 2020.

[2]          A. Cortegiani, G. Ingoglia, M. Ippolito, A. Giarratano, S. Einav, J. Crit. Care 2020.

[3]          F. Touret, X. de Lamballerie, Antiviral Res. 2020, 177, 104762.

[4]          M. Adnan Shereen, S. Khan, A. Kazmi, N. Bashir, R. Siddique, J. Adv. Res. 2020.

[5]          Q. Cai, M. Yang, D. Liu, J. Chen, D. Shu, J. Xia, X. Liao, Y. Gu, Q. Cai, Y. Yang, C. Shen, X. Li, L. Peng, D. Huang, J. Zhang, S. Zhang, F. Wang, J. Liu, L. Chen, S. Chen, Z. Wang, Z. Zhang, R. Cao, W. Zhong, Y. Liu, L. Liu, Engineering 2020.

[6]          K. Shiraki, T. Daikoku, Pharmacol. Ther. 2020, 107512.

[7]          C. A. Devaux, J.-M. Rolain, P. Colson, D. Raoult, Int. J. Antimicrob. Agents 2020, 105938.

FAVIPIRAVIR DAN KLOROKUIN EFEKTIF UNTUK PENGOBATAN COVID-19?

Wabah caronavirus 2019 (COVID-19) memunculkan penyakit yang ditandai sebagai sindrom pernafasan akut yang parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dengan karakteristik klinisnya adalah gejala pernapasan, demam, batuk, dispnea, dan pneumonia. Peristiwa ini juga mengungkapkan bahwa SARS-CoV-2 memiliki urutan genom yang 75% -80% identik dengan SARS-CoV, dan memiliki lebih mirip dengan beberapa coronavirus kelelawar.

Apa itu Virus?

Virus adalah mikroorganisme yang dapat menimbulkan sakit (patogen) yang dapat menginfeksi sel makhluk hidup. Virus hanya dapat bereplikasi di dalam sel makhluk hidup karena virus tidak memiliki perlengkapan seluler untuk bereproduksi sendiri. Semua bentuk kehidupan dapat diinfeksi oleh virus, mulai dari hewan, tumbuhan, hingga bakteri dan mikroorganisme bersel satu. Ketika tidak berada di dalam sel atau tidak dalam proses menginfeksi sel, virus berada dalam bentuk partikel bebas (independen) yang disebut virion. Virion terdiri atas materi genetik berupa asam nukleat (DNA atau RNA, tetapi tidak kombinasi keduanya) yang diselubungi lapisan protein yang disebut kapsid. Pada beberapa virus terdapat amplop eksternal yang terbuat dari lipid.

Replikasi merupakan cara virus untuk menginfeksi makhluk hidup dengan tahapan sebagai berikut: (1) pelekatan virus dengan molekul reseptor pada permukaan sel inang, (2) penetrasi, (3) pelepasan mantel, di mana kapsid virus baik seluruhnya maupun sebagian dipindahkan ke dalam sitoplasma sel inang, (4) replikasi genom dan ekspresi gen, (5) pembentukan komponen-komponen virion, (6) pematangan merupakan tahap dari siklus hidup virus dan bersifat infeksius, dan (7) melepaskan diri dari sel inang. Dengan demikian, obat-obatan yang efektif sebagai antivirus adalah yang mampu menghambat proses tahapan replikasi untuk pembentukan virus ini.

Pengenalan coronavirus

Virus-virus dari family coronaviridae memiliki satu untai tunggal (single-strand), RNA positif dan telah diidentifikasi di berbagai inang dan mamalia unggas, tujuh di antaranya dapat menyebabkan penyakit mulai dari flu biasa hingga penyakit yang lebih parah seperti MERS-CoV dan SARS-CoV . COVID-19 merupakan coronavirus baru yang belum diidentifikasi sebelumnya yang mirip dengan coronavirus yang bertanggung jawab untuk SARS-CoV, tetapi berbeda dengan MERS-CoV.

Untuk semua coronavirus termasuk COVID-19, setidaknya terdapat tiga protein struktural yang dibagi pada membran yaitu spike (S), protein membran (M) dan protein membran kecil (E). Selain itu, juga memiliki empat protein fungsional yang ditemukan di hampir semua coronavirus yaitu 3-chymotrypsin-like protease (3CLpro), protease-like papain (PLpro), RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) dan helicase. Hal ini menunjukkan bahwa strategi untuk melawan infeksi COVID-19 adalah dengan menargetkan pada protein atau enzim ini.  Obat COVID-19 yang mulai beredar di Indonesia saat ini adalah Favipiravir dengan nama dagang Avigan dan Klorokuin.

Favipiravir (Avigan)

Favipiravir, atau yang dikenal dengan nama Avigan adalah obat antivirus yang dikembangkan oleh Toyama Chemical (anak perusahaan Fujifilm). Favipiravir (T-705) merupakan obat antivirus yang sangat menarik dibandingkan antivirus yang lainnya yang memiliki aktivitas spektrum luas terhadap virus RNA, termasuk virus influenza, rhino-virus, dan virus pada pernapasan, tetapi bukan virus DNA. Sebelumnya, favipiravir telah dikembangkan sebagai obat anti-influenza yang dilisensikan di Jepang. Selain itu, saat ini favipiravir juga sedang dikembangkan untuk pengobatan terhadap strain influenza baru. Keunggulan favipiravir sebagai obat antivirus adalah tidak adanya generasi virus yang resisten terhadap favipiravir.

Baru-baru ini telah dilakukan evaluasi yang komprehensif tentang kemanjuran klinis pengobatan untuk pasien COVID-19 di The Third People’s Hospital of Shenzhen. Pengkajian dilakukan dengan membandingkan efek klinis favipiravir dengan lopinavir/ritonavir pada pasien COVID-19. Temuan ini diharapkan dapat membantu memberikan panduan untuk perawatan klinis infeksi SARS-CoV-2.Temuan ini menunjukkan bahwa favipiravir memiliki efek pengobatan yang lebih baik pada COVID-19 dibandingkan dengan lopinavir/ritonavir. Favipiravir dikenal sebagai prodrug, merupakan suatu inhibitor RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) baru, yang telah terbukti efektif dalam pengobatan influenza dan virus Ebola. Juga dilaporkan bahwa selain favipiravir remdesivir juga efektif dalam mengurangi infeksi SARS-CoV-2 secara in vitro.

Klorokuin

Klorokuin adalah bentuk amin asidotropik dari kina yang disintesis di Jerman oleh Bayer pada tahun 1934. Obat ini muncul sebagai pengganti kinin dari tumbuhan. Selama beberapa dekade, klorokuin adalah obat lini depan untuk pengobatan dan profilaksis malaria dan merupakan salah satu obat yang paling diresepkan di seluruh dunia. Klorokuin sulfat dan klorokuin fosfat telah dikomersialkan sebagai obat antimalaria. Hidroksiklorokuin juga telah digunakan sebagai antimalaria, tetapi selain itu sekarang banyak digunakan pada penyakit autoimun seperti lupus dan rheumatoid arthritis.

Publikasi terbaru menunjukkan bahwa klorokuin yang awalnya sebagai obat antimalaria dapat juga digunakan untuk mengobati pasien yang terinfeksi oleh novel coronavirus (SARS-CoV-2). Dari catatan yang ada klorokuin dan hidroksi klorokuin dianggap aman dan efek samping umumnya ringan dan sementara. Namun, klorokuin memiliki indeks terapi yang sempit sehingga penggunaan dengan dosis yang tidak tepat sangat rentan menimbulkan keracunan klorokuin diantaranya adalah gangguan kardiovaskular yang dapat mengancam jiwa. Oleh karena itu penggunaan klorokuin dan hidroksiklorokuin harus menggunakan resep dokter.

Aktivitas antivirus in vitro klorokuin telah diidentifikasi sejak akhir 1960-an dengan kemampuannya menghambat pertumbuhan berbagai virus dalam kultur sel, termasuk coronavirus SARS. Baru-baru ini, Wang dan rekannya telah mengevaluasi secara in vitro lima obat yang disetujui FDA dan dua antivirus spektrum luas terhadap isolat klinis SARS-CoV-2. Salah satu kesimpulan mereka adalah bahwa klorokuin sangat efektif dalam pengendalian infeksi Covid-19 secara in vitro. Namun perlu dilanjutkan dengan uji klinik dengan menggunakan manusia yang menderita penyakit virus coronavirus.

 

Penulis: Dr. apt. Yandi Syukri, S.Si, M.Si. (Dosen Farmasi dan Peneliti pada Nanopharmacy Research Centre Jurusan Farmasi Universitas Islam Indonesia)

Sumber bacaan:

[1]    Y. Duan, H.-L. Zhu, C. Zhou, Drug Discov. Today 2020.

[2]   A. Cortegiani, G. Ingoglia, M. Ippolito, A. Giarratano, S. Einav, J. Crit. Care 2020.

[3]   F. Touret, X. de Lamballerie, Antiviral Res. 2020, 177, 104762.

[4]   M. Adnan Shereen, S. Khan, A. Kazmi, N. Bashir, R. Siddique, J. Adv. Res. 2020.

[5]   Q. Cai, M. Yang, D. Liu, J. Chen, D. Shu, J. Xia, X. Liao, Y. Gu, Q. Cai, Y. Yang, C. Shen, X. Li, L. Peng, D. Huang, J. Zhang, S. Zhang, F. Wang, J. Liu, L. Chen, S. Chen, Z. Wang, Z. Zhang, R. Cao, W. Zhong, Y. Liu, L. Liu, Engineering 2020.

[6]   K. Shiraki, T. Daikoku, Pharmacol. Ther. 2020, 107512.

[7]   C. A. Devaux, J.-M. Rolain, P. Colson, D. Raoult, Int. J. Antimicrob. Agents 2020, 105938.

[8]   https://id.wikipedia.org/wiki/Virus

Remdesivir, Obat Antivirus Potensial yang Dikembangkan untuk Pengobatan COVID-19

Remdesivir merupakan obat antivirus spektrum luas. Sebuah prodrug analog nukleotida baru, yang dikembangkan oleh perusahaan bioteknologi Gilead Sciences. Awalnya digunakan sebagai pengobatan untuk infeksi penyakit virus Ebola dan virus Marburg. Meskipun ditemukan juga aktivitas antivirus terhadap yang lainnya. Termasuk virus kor-MERS

Remdesivir mampu menghambat kemampuan virus untuk bereplikasi di dalam tubuh. Uji pada hewan menunjukkan bahwa obat ini mampu melawan dua coronavirus yang mematikan.  Dua virus itu adalah Sars dan Mers, terutama ketika diberikan segera setelah gejala muncul. Hasil ini juga dikuatkan oleh hasil uji aktivitas in vitro dan in vivo pada hewan uji pada virus MERS dan SARS, yang juga merupakan coronavirus dan secara struktural mirip dengan COVID-19. Data praklinis yang terbatas tentang remdesivir pada MERS dan SARS menunjukkan bahwa remdesivir dimungkinkan memiliki aktivitas potensial terhadap COVID-19.

Ketika wabah koronavirus telah berkembang, banyak yang melihat bahwa remdesivir dapat digunakan sebagai obat. Selain itu juga merupakan pelopor dan salah satu dari sedikit obat yang memiliki prospek untuk dikembangkan. Sementara menunggu hasil uji klinik ini, dokter di AS, Cina dan Italia sudah menggunakan remdesivir untuk mengobati sejumlah kecil pasien dengan Covid-19 parah. Pasien AS pertama, seorang pria berusia 35 tahun di Snohomish County, Washington, pulih, tetapi percobaan penuh diperlukan untuk menilai apakah obat mengurangi keparahan gejala dan, yang terpenting, tingkat kematian.

Penulis : Dr. apt. Yandi Syukri, S.Si., M.Si. (Dosen Teknologi Farmasi dan Peneliti di Nanopharmacy Research Centre, Jurusan Farmasi, Universitas Islam Indonesia, Yogyakarta)

Sumber: Wikipedia dan aapsnewsmegazine.